12月29日，CFDA官網公布了《生物制品批簽發管理辦法》，該辦法自2018年2月1日起施行，2004年7月13日公布的《生物制品批簽發管理辦法》（原國家食品藥品監督管理局令第11號）同時廢止。

對于新版《生物制品批簽發管理辦法》，CFDA通過以下16個問題進行了解讀：

1.什么是批簽發？

批簽發是指國家藥品監管部門為確保疫苗等生物制品的安全、有效，在每批產品上市前由指定的藥品檢驗機構對其進行審核、檢驗及簽發的監督管理行為。這種作法是國際上對疫苗等生物制品監管的一種通行做法，被世界衛生組織列為各國政府對疫苗類生物制品實行監管的關鍵職能之一。我國自2001年12月開始對百白破、卡介苗、脊髓灰質炎疫苗、麻疹疫苗、重組乙型肝炎疫苗等5種計劃免疫疫苗試行批簽發，2006年1月1日起對所有疫苗實施批簽發，2008年1月，將血液制品全部納入批簽發管理。同全球其他疫苗生產國相比，我國疫苗批簽發具有企業數量多、疫苗品種多、簽發批次多、受眾人群多等特點，批簽發任務十分繁重。僅2016年，我國就對51個品種、3590批次、6.46285億人份疫苗進行了批簽發。

2.《辦法》修訂的背景是什么？

現行《生物制品批簽發管理辦法》（以下簡稱《辦法》）自2004年7月實施以來，對規范企業生產、提高產品質量、促進產業有序發展發揮了重要作用。但從近年的實踐來看，隨著生物制品產業的快速發展以及藥品監管體制改革的深入推進，現行《辦法》的有關要求已不能完全適應批簽發工作，問題主要表現在：一是對批簽發抽樣主體、送樣責任、簽發流程規定不細致；二是對總局、省局、檢查部門和批簽發機構的責任分工不明確；三是任務時限規定不具體；四是對緊急情況下疫苗批簽發的特殊處理未予規定。為加強批簽發管理，總局自2016年啟動了《辦法》的修訂工作。通過深入調研并公開征求國內外生物制品生產企業、地方藥品監管機構、疾病預防控制機構以及行業組織等社會各界意見，結合生物制品產業發展和監管工作實際，完成了對《辦法》的重新修訂。《辦法》已經局長辦公會審議通過，將于2018年2月1日起正式實施。

3.《辦法》主要修改了哪些內容？

新《辦法》共八章，分別為總則、批簽發機構確定、批簽發申請、審核檢驗檢查與簽發、復審、信息公開、法律責任和附則，共計49條，比現行《辦法》增加了12條。主要修改內容包括：

一是進一步細化了批簽發工作流程。細化完善了產品批簽發的申請程序，增加了主動溝通、問題處理、風險管理的處理要求，明確強調了批簽發機構在工作過程中需要主動進行現場核實的要求。

二是進一步明確了批簽發相關單位職責。明確了總局、省局、中檢院、核查中心及其他批簽發機構的職責，規定了批簽發過程中發現產品質量風險、企業生產缺陷甚至違法違規問題時各單位的工作銜接、處理原則、反饋方式，解決了批簽發發現產品重大缺陷后，由于部門責任不清導致處理滯后、被動應對的問題。

三是進一步強化了批簽發申請人的主體責任。明確企業對批簽發產品的質量及申報資料、記錄、數據的真實性負責；申報的批簽發資料須經企業質量受權人審核并簽發，在質量受權人等關鍵崗位人員變更時應主動報告；對于申報批簽發產品所涉質量、工藝、監管等方面的變更企業應當主動說明；同時明確企業對批簽發問題產品應主動查找原因并按規定召回、銷毀的要求。

四是進一步明確了批簽發工作時限要求。對批簽發時限的起算、中止、恢復、完成或終止等主要節點進行了明確界定，增加了在突發公共衛生事件應急處置及不可抗力等特殊情況下批簽發工作的處理要求。

五是進一步強化了批簽發機構管理。對批簽發機構申報程序、考核評估要求、批簽發機構的批簽發職權等進行了明確規定，同時增加并強化了監管部門和批簽發機構或人員未能依法履職或失職瀆職等情形時需要承擔的法律責任。

六是進一步增強了批簽發工作的透明度。增加了“第六章 信息公開”章節，明確了批簽發信息系統管理及信息公開的要求，公眾和批簽發申請人可以通過信息系統查詢批簽發進度、簽發結論以及已完成批簽發的產品（包括未通過批簽發的產品）批簽發結論等信息。

4.哪些產品需要進行批簽發？

《中華人民共和國藥品管理法》及其實施條例規定，疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監督管理總局（以下簡稱食品藥品監管總局）規定的其他生物制品，在每批產品上市銷售前或進口時，都應當通過批簽發審核檢驗。未通過批簽發的產品，不得上市銷售或進口。

5.批簽發申請的主體及責任是什么？

批簽發申請人應當是持有藥品批準證明文件的境內外制藥企業。境外制藥企業應當授權其駐我國境內辦事機構或者企業法人作為代理人辦理批簽發。每批產品上市前，批簽發申請人均應主動提出批簽發申請，依法履行批簽發活動中的法定義務，保證申報批簽發的產品質量可靠以及批簽發申報資料、過程記錄、試驗數據和樣品的真實性。

6.批簽發機構有哪些？其批簽發業務范圍分別是什么？

批簽發機構及其所負責的批簽發品種由食品藥品監管總局根據批簽發工作需要和對檢驗機構的評估情況確定。目前，國內的批簽發檢驗機構有中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）和北京市藥品檢驗所、上海市食品藥品檢驗所、廣東省藥品檢驗所、湖北省藥品監督檢驗研究院、四川省食品藥品檢驗檢測院、吉林省藥品檢驗所以及甘肅省藥品檢驗研究院。

對于疫苗批簽發，中檢院可獨立簽發全部疫苗品種。七個省級藥品檢驗機構負責指定區域內企業疫苗產品的無菌及異常毒性等指定項目檢驗，并將結果報送中檢院。上海藥品檢驗所除可進行上述提到的指定項目檢驗外，自2013年4月9日起，可獨立簽發指定區域內批簽發申請人申報的流感疫苗。

對于血液制品批簽發，中檢院可獨立簽發所有血液制品，七個省級藥品檢驗機構可獨立簽發指定區域內企業的血液制品及從相應轄區口岸進口的人血白蛋白產品。

目前，用于血源篩查的體外診斷試劑由中檢院進行批簽發。

七個省級藥品檢驗機構所負責批簽發管理轄區如下：

北京市藥品檢驗所：北京市、天津市、河北省、山西省和內蒙古自治區

上海市食品藥品檢驗所：上海市、山東省、江蘇省、浙江省

吉林省藥品檢驗所：黑龍江省、吉林省和遼寧省

湖北省藥品監督檢驗研究院：湖北省、安徽省、江西省和河南省

廣東省藥品檢驗所：廣東省、湖南省、福建省和海南省

四川省食品藥品檢驗檢測院：重慶市、四川省、云南省、貴州省、廣西壯族自治區、西藏藏族自治區

甘肅省藥品檢驗研究院：陜西省、甘肅省、寧夏回族自治區、青海省和新疆維吾爾自治區

7.成為批簽發機構應滿足什么條件？

食品藥品監管總局根據批簽發工作需要，適時公布新增批簽發機構及已有批簽發機構擴增批簽發品種的遴選標準和條件。申請成為批簽發機構的藥品檢驗機構應符合遴選標準和條件要求，并通過中檢院進行的能力評估和考核。食品藥品監管總局根據考核結果確定由該藥品檢驗機構承擔相應品種的批簽發工作，或者對已設立的批簽發機構擴大批簽發品種范圍。

8.新批準上市的生物制品如何申請批簽發？

新批準上市的生物制品首次申請批簽發前，批簽發申請人應當向中檢院提交相關材料，申請在批簽發信息管理系統內登記建檔。相關資料符合要求的，中檢院將在10日內完成所申請品種在批簽發信息管理系統內的登記確認工作。企業和產品的信息將被錄入批簽發系統，同時在系統內指定承擔該產品批簽發的機構。批簽發申請人可憑密鑰登錄批簽發系統，在系統內按照要求填寫批簽發申請表，即可正式申請具體批次產品的批簽發。

9.如何進行批簽發產品抽樣？

批簽發申請人憑生物制品批簽發申請表向省級食品藥品監督管理部門或其指定的抽樣機構提出抽樣申請，抽樣人員在5日內組織現場抽樣，并將所抽樣品封存。批簽發申請人將封存樣品在規定條件下送至批簽發機構辦理批簽發登記，同時按照本辦法第十五、十六條的規定提交批簽發申請資料。

省級食品藥品監督管理部門負責組織本轄區生產或者進口的批簽發產品的抽樣工作，確定相對固定的抽樣機構和人員并在批簽發機構備案，定期對抽樣機構和人員進行培訓，對抽樣工作進行督查指導。

10.批簽發的具體工作形式是什么？

《辦法》規定批簽發可以采取資料審核的方式，也可以采取資料審核和樣品檢驗相結合的方式進行，并可根據需要進行現場核實。生物制品批簽發審核、檢驗的標準為食品藥品監管總局核準的藥品注冊標準，并應同時符合中華人民共和國藥典要求。批簽發機構可對藥典規定的及總局核準的注冊標準內容中任何檢驗項目進行檢驗，并可根據監管工作需要進行其他特定項目的檢驗。對不同品種所采用的批簽發方式及檢驗項目和檢驗比例，由中檢院負責組織論證，各批簽發機構按照確定的批簽發方式和檢驗要求進行檢驗。

11.批簽發檢驗項目和檢驗比例是如何確定的？

批簽發機構在對具體品種的批簽發過程中，可以根據該品種的工藝及質量控制成熟度、既往批簽發等情況行綜合評估，動態調整對該品種的檢驗項目和檢驗頻次。批簽發產品出現不合格項目后，批簽發機構應當對后續批次產品的相應項目增加檢驗頻次。

批簽發機構應當根據批簽發申請人既往質量管理情況、相應品種工藝成熟度和產品質量穩定情況等，對申報批簽發的產品開展不同比例的現場核實，并可按需要抽取樣品進行檢驗。

12.需要進行全部項目檢驗的情形有哪些？

有下列情形之一的，產品應當按照注冊標準進行全部項目檢驗，至少連續生產的三批產品批簽發合格后，方可進行部分項目檢驗：

（一）批簽發申請人新獲食品藥品監管總局批準上市的產品；

（二）生產場地發生變更并經批準的；

（三）生產工藝發生變更并經批準的；

（四）產品連續兩年未申請批簽發的；

（五）因違反相關法律法規被責令停產后經批準恢復生產的；

（六）有信息提示相應產品的質量或者質量控制可能存在潛在風險的；

（七）其他需要進行連續三批全部項目檢驗的情形。

13.批簽發機構的工作時限是如何要求的？

批簽發機構對疫苗類產品應當在60日內完成批簽發，對血液制品和用于血源篩查的體外診斷試劑應當在35日內完成批簽發。需要復試的，批簽發工作時限可延長該檢驗項目的兩個檢驗周期，并告知批簽發申請人。因品種特性及檢驗項目原因確需延長批簽發時限的，經中檢院審核確定后并公開。

需要說明的是，批簽發申請人補正資料的時間、現場核實、現場檢查和技術評估時間不計入批簽發工作時限。

批簽發機構因不可抗力或者突發公共衛生事件應急處置等原因，在規定的時限內不能完成批簽發工作的，應當將批簽發延期的時限、理由及預期恢復的時間書面通知批簽發申請人。確實難以完成的，由中檢院協調其他批簽發機構承擔。

14.哪些情形的產品不能通過批簽發？這些產品如何處理？

有下列情形之一的，批簽發機構不予批簽發，向批簽發申請人出具生物制品不予批簽發通知書，并抄送批簽發申請人所在地省級食品藥品監督管理部門：

（一）資料審核不符合要求的；

（二）樣品檢驗不合格的；

（三）現場檢查發現違反藥品生產質量管理規范、存在嚴重缺陷的；

（四）現場檢查發現產品存在系統性質量風險的；

（五）批簽發申請人無正當理由，未在規定時限內補正資料的；

（六）其他不符合法律法規要求的。

不予批簽發的產品，由所在地省級食品藥品監督管理部門按有關規定監督批簽發申請人銷毀。進口生物制品由口岸所在地食品藥品監督管理部門監督銷毀，或者退回境外廠商。批簽發申請人應當將銷毀記錄同時報食品藥品監督管理部門和相應的批簽發機構。

15.通過批簽發的產品就一定安全有效嗎？

批簽發是企業在完成產品生產并自檢合格后提出申請，由批簽發機構進行審核、檢驗的一種監督管理行為。由于每批產品均需申報，并且生物制品檢驗項目多、耗時長，為保證產品能夠及時進入市場、滿足供應，國際通行作法是采取資料審核與實驗室檢驗相結合的方式，且是抽取部分批次進行檢驗，而并非對每批產品均由批簽發機構再次進行全項檢驗。因此，批簽發工作是建立在企業提交的申請資料和樣品真實可靠基礎上的，具有一定的局限性，它不是保證產品質量的唯一手段。產品通過批簽發，說明當時送檢產品的申報資料及批簽發檢驗結果（如有）顯示其生產合規、自檢合格、質控指標符合藥品注冊標準，安全性、有效性是有保證的。

企業產品通過批簽發后，在其運輸、銷售、貯存直至臨床使用等每個環節都應按照規定要求進行操作，任何一個環節出現問題，都可能會影響產品質量。甚至有時還會因為企業工藝或產品自身穩定性問題，在臨近效期前出現產品效價下降的情況。因此，對于疫苗類生物制品的管理是一個系統工程，批簽發工作和上市許可、上市后監測、實驗室管理、生產銷售日常監管以及臨床試驗監管等環節共同構成了完整的國家疫苗管理體系。同時，生產企業作為產品質量的第一責任人，應當承擔批簽發產品全生命周期管理，對產品生產制造、銷售配送、不良反應報告等承擔全部法律責任。

16.公眾如何查詢某一批次產品的批簽發結果？

批簽發機構應當在本機構每一批產品批簽發決定作出后7日內公開批簽發結論等信息。公眾可根據疫苗名稱、批號和生產企業名稱在批簽發機構網站上查詢該批次產品是否合格。對于批簽發未通過的批次信息，批簽發機構也將予以公開。

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